Innocuité et tolérabilité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström

Résumé

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B indolent caractérisé par des cellules B malignes qui produisent une protéine monoclonale IgM. À l’instar des autres LNH à cellules B indolents, un traitement est indiqué lorsque les patients sont symptomatiques avec une lymphadénopathie, une splénomégalie ou présentent des cytopénies préjudiciables, mais une hyperviscosité et d’autres complications liées à la gammopathie peuvent exceptionnellement rendre le traitement nécessaire. Au Canada, la chimio-immunothérapie à base de bendamustine et de rituximab (BR) constitue à l’heure actuelle l’association thérapeutique privilégiée pour les patients atteints de MW n’ayant jamais reçu de traitement, en raison d’un profil d’efficacité et de toxicité supérieur à celui du rituximab plus CHOP et d’un schéma thérapeutique à durée fixe. La disponibilité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) a transformé le paysage thérapeutique pour les patients atteints de MW, en particulier dans le cadre des récidives. L’ibrutinib, un iBTK administré en une prise quotidienne, a été approuvé par Santé Canada (SC) pour la MW en 2016 sur la base de deux études non randomisées montrant des taux de réponse élevés chez des patients réfractaires au rituximab ayant reçu de nombreux traitements antérieurs, avec une efficacité durable (86 % de survie sans progression à 18 mois) et une tolérabilité acceptable. L’ibrutinib forme une liaison covalente irréversible avec le résidu cystéine (C481) au site de liaison actif de la BTK. Chez les patients présentant une mutation MYD88 (MYD88^MUT), qui représentent plus de 90 % des patients atteints de MW, le taux de réponse à l’ibrutinib est plus élevé que chez ceux qui ne présentent pas de mutation (MYD88^WT). Outre son efficacité impressionnante, son administration par voie orale présente un avantage majeur sur le plan de la commodité pour les patients et de la réduction des coûts administratifs pour les systèmes de santé financés par des fonds publics, comme au Canada.

La toxicité de l’ibrutinib est devenue plus préoccupante avec l’émergence continue des données des essais et de l’expérience clinique en situation réelle avec le médicament. La durée indéterminée du traitement entraîne l’exposition prolongée d’une population de patients principalement âgés à des toxicités telles qu’un risque accru de saignement, de fibrillation auriculaire, d’hypertension et d’infection. L’arrêt de l’ibrutinib pour cause d’effets indésirables est plus fréquent en situation réelle que dans les essais cliniques et a été associé à une survie globale inférieure dans la MW.

Heureusement, plusieurs iBTK sont récemment apparus. L’acalabrutinib et le zanubrutinib forment également une liaison irréversible avec la BTK au niveau du C481, mais tous deux ciblent la BTK de manière plus sélective que l’ibrutinib. Les données ont démontré qu’une liaison plus étroite et plus sélective avec la BTK se traduit par moins d’effets indésirables pour les patients. L’étude la plus informative à ce jour à cet égard est l’essai clinique randomisé de phase III comparant l’ibrutinib au zanubrutinib, l’étude ASPEN. L’étude ASPEN est l’essai de phase III multicentrique le plus important à ce jour. Au cours de l’essai, 201 patients atteints de MW MYD88^MUT ont été randomisés pour recevoir l’ibrutinib à la dose de 420 mg par jour (n = 99) ou le zanubrutinib à la dose de 160 mg deux fois par jour (n = 102); 37 patients n’avaient jamais reçu de traitement et 164 présentaient une maladie récidivante ou réfractaire (R/R) avec une médiane d’un traitement antérieur (intervalle : 1 à 8). L’âge médian au moment de l’inclusion était de 70 ans, mais le nombre de patients de plus de 75 ans était plus élevé parmi ceux randomisés pour recevoir le zanubrutinib que chez ceux randomisés pour recevoir l’ibrutinib (33 % contre 22 %, respectivement). Bien que non significatif sur le plan statistique, un taux plus élevé de réponse complète/très bonne réponse partielle a été observé pour le zanubrutinib par rapport à l’ibrutinib (28 % contre 19 %, respectivement). Avec un suivi médian de 19,4 mois, les taux de réponse majeure (77 % contre 78 %) et de survie sans progression (85 % contre 84 % à 18 mois) n’étaient pas non plus statistiquement différents chez les patients recevant le zanubrutinib et l’ibrutinib, respectivement. Toutefois, le zanubrutinib était associé à une tendance en faveur d’une moindre toxicité. En particulier, les fréquences de la fibrillation auriculaire, de la diarrhée, des ecchymoses, des spasmes musculaires, de l’œdème périphérique et de la pneumonie de tous grades étaient supérieures de plus de 10 % chez les patients traités par l’ibrutinib. La fréquence de la neutropénie était plus élevée chez les patients traités par le zanubrutinib (différence > 10 %), bien que les taux d’infections de grade ≥ 3 aient été similaires dans les deux groupes (1,2 et 1,1 événement pour 100 personnes-mois). En outre, un plus grand nombre de patients traités par l’ibrutinib ont dû réduire leur dose (23 % contre 14 %) et arrêter le traitement (9 % contre 4 %) en raison d’événements indésirables. Une analyse des instruments de mesure de la qualité de vie (QdV) a montré une tendance à une plus grande amélioration dans le groupe zanubrutinib, en particulier dans le sous-groupe de patients ayant atteint une TBRP. Ces améliorations de la QdV étaient les plus notables dans les sous-échelles des instruments validés portant sur l’appétit, la dyspnée, la fatigue, le fonctionnement physique et l’exercice des rôles. L’essai ASPEN a servi de base à la récente approbation du zanubrutinib pour la MW par SC, mais le financement provincial n’est pas encore en place, bien que les cliniciens du Québec puissent accéder au zanubrutinib par le biais de la mesure Patient d’exception.

Dans la mesure où les hématologues canadiens vont pouvoir choisir un iBTK pour leur patient atteint de MW R/R, il est important de passer en revue les toxicités rapportées dans les essais. Cet article aborde les toxicités des iBTK et leur prise en charge.