Navigating Sequencing in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Canadian Experts Discuss the Evidence and the Evolving Options
Relapsed and refractory (R/R) multiple myeloma presents increasingly complex therapeutic decisions. Clinicians must not only weigh efficacy and tolerability but consider how today’s treatment decisions will affect future options. In a roundtable discussion, myeloma experts discuss practical approaches to sequencing therapies across diverse patient scenarios.
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Nouvelles avancées dans le traitement de première ligne du lymphome de Hodgkin classique de stade avancé : une perspective canadienne
Le lymphome de Hodgkin classique (LHc) est hautement guérissable, avec d’excellents résultats obtenus grâce à des décennies d’amélioration des traitements. Ces dernières années ont été marquées par un changement de paradigme dans la prise en charge des patients atteints d’une maladie de stade avancé, grâce à l’intégration de nouvelles thérapies dans le traitement de première ligne. La réduction des complications à long terme reste un objectif important, en particulier pour les patients adolescents et les jeunes adultes. Nous résumerons ici les derniers développements dans le traitement du LHc de stade avancé d’un point de vue canadien, en nous concentrant sur les essais cliniques récents qui ont redéfini le paysage thérapeutique.
© Actualité hématologique au Canada 2025 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0
Prise en charge pratique des lymphomes agressifs à cellules B traités par les anticorps bispécifiques CD20×CD3
Les anticorps bispécifiques CD20×CD3 ont transformé le paysage thérapeutique du lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire. En redirigeant les lymphocytes T vers les cellules lymphomateuses qui expriment le CD20, ces agents prêts à l’emploi offrent des taux de réponse élevés et des rémissions durables chez les patients qui disposaient auparavant d’options limitées, y compris ceux qui ont rechuté après un traitement par cellules T à récepteurs antigéniques chimériques. Au Canada, l’epcoritamab et le glofitamab sont désormais approuvés pour les patients atteints d’un LGCB après au moins deux lignes de traitement antérieures. L’association du glofitamab, de la gemcitabine et de l’oxaliplatine a récemment été approuvée pour les patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou réfractaire sans autres précisions qui ne sont pas candidats à une autogreffe de cellules souches. Cette revue proposera un cadre pratique aux hématologues canadiens : identification des patients admissibles, mise en œuvre d’une évaluation prétraitement, administration sécuritaire du traitement en milieu hospitalier et ambulatoire, et gestion des toxicités telles que le syndrome de libération de cytokines et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires. Nous aborderons également la prophylaxie des infections, la séquence avec les thérapies cellulaires et les orientations futures pour les anticorps bispécifiques dans les lignes de traitement précoces.
Toxicités spécifiques de thérapies innovantes dans le myélome multiple : regard sur le bélantamab mafodotine, le talquétamab et le sélinexor
Les récents progrès en matière de survie chez les patients atteints de myélome multiple (MM) sont en grande partie attribuables à l’introduction de trois classes principales de médicaments : les immunomodulateurs (IMiD), les inhibiteurs du protéasome (IP) et les anticorps monoclonaux (AcM) anti-CD38. Malheureusement, la majorité des patients développent inévitablement une résistance à ces trois classes de médicaments, et la survie dans ce contexte est demeurée mauvaise. Plusieurs nouvelles classes thérapeutiques exploitant de nouveaux modes d’action ont montré des niveaux d’activité élevés dans le myélome récidivant et promettent de transformer le paysage thérapeutique. Citons en exemples, la thérapie par lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T), les anticorps bispécifiques (AcBs), les conjugués anticorps‑médicaments (CAM) et les inhibiteurs sélectifs de l’export nucléaire. Ces thérapies ont cependant été associées à des profils de toxicité distincts, avec des effets indésirables rarement observés avec les thérapies conventionnelles contre le MM. Les toxicités liées au traitement représentent un fardeau de plus en plus important pour la santé des patients atteints de myélome, en raison des améliorations apportées au contrôle à long terme de la maladie et à la survie grâce aux traitements actuels. Il est donc nécessaire de mettre au point des stratégies efficaces de gestion de la toxicité afin de minimiser les complications et de préserver la qualité de vie des patients.
Usage judicieux des immunoglobulines chez les patients adultes atteints d’hypogammaglobulinémie secondaire à un cancer hématologique : une perspective canadienne
L’hypogammaglobulinémie est identifiée par la détection de faibles taux d’immunoglobulines (Ig) sériques. L’hypogammaglobulinémie secondaire (HGS) est un état acquis dans lequel les taux d’Ig circulantes sont diminués en raison d’une suppression de la production d’anticorps ou d’une augmentation de la perte d’anticorps. Plus précisément, l’HGS fait le plus souvent référence à de faibles taux d’IgG totales circulantes. En revanche, l’hypogammaglobulinémie primaire (HGP) est due à une anomalie congénitale de l’immunité qui contribue à une production faible ou déficiente d’Ig et à des infections fréquentes et/ou graves. Chez les patients atteints de cancers hématologiques, il est important d’évaluer les taux d’Ig (IgG, IgM, IgA) de base au moment du diagnostic. Il peut toutefois être difficile de déterminer si les faibles taux d’Ig sont attribuables à une HGP ou à une HGS, car des anomalies des anticorps ont été identifiées dans le contexte d’hémopathies malignes (notamment la leucémie lymphoïde chronique [LLC], le lymphome et le myélome multiple), même avant le début du traitement immunosuppresseur. La HGP doit être envisagée, en particulier chez les patients plus jeunes présentant une hémopathie maligne et ayant des antécédents d’infections. Le traitement de plusieurs hémopathies malignes comprend une thérapie par anti-CD20 visant à réduire le nombre de lymphocytes B, mais aussi connue pour induire une HGS. Les progrès réalisés dans le traitement des lymphomes et du myélome incluent désormais les thérapies par des anticorps bispécifiques et par lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T), qui ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de maladies réfractaires aux traitements conventionnels. Le risque de développer une HGS est cependant important, avec des taux ≥ 70 % pour les traitements par anticorps bispécifiques et de 20 à 46 % pour les thérapies CAR-T. Ainsi, les patients atteints d’hémopathies malignes ont un taux élevé d’HGS attribuable à la fois à la maladie sous-jacente et au traitement associé.
Double-Exposed Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma: Clinical Approach and Management
Managing patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) who have been treated with both a covalent Bruton’s tyrosine kinase (BTK) and BCL2 inhibitor represents an increasingly common and complex clinical challenge. While some patients may be candidates for retreatment with a covalent BTK and/or BCL2 inhibitor, those who are refractory to both classes have limited therapeutic options beyond phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitors or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, which is typically feasible only for highly selected individuals. In this context, enrollment in clinical trials or compassionate access programs provides the best opportunity to access promising novel therapies, including next-generation BTK inhibitors and T-cell–directed immunotherapy approaches. This review provides a practical approach for assessing and managing double-exposed CLL/SLL in the current Canadian context.
Traitement de première intention pour la leucémie lymphoïde chronique en 2025 : le traitement d’une durée fixe par rapport au traitement en continu
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est un trouble lymphoprolifératif indolent et constitue la tumeur hématologique maligne la plus courante dans les populations occidentales. Au Canada, on estime à 2 000 ou plus le nombre de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Les progrès réalisés au cours de la dernière décennie dans les techniques de diagnostic, les méthodes pronostiques et le développement de traitements ciblés ont révolutionné la prise en charge des patients atteints de LLC. Malgré un paysage thérapeutique en constante expansion (figure 1), la décision de débuter ou non un traitement continue d’être guidée par les critères de l’International Workshop on CLL. Pour les patients qui ont besoin d’un traitement, nous avons désormais le choix entre deux approches thérapeutiques approuvées par Santé Canada : un traitement à durée fixe (p. ex., une immunochimiothérapie, le vénétoclax‑obinutuzumab [VO] ou l’ibrutinib‑vénétoclax [IV]) ou un traitement en continu jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’effets toxiques (p. ex., les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton [iBTK]). Dans cette revue, nous résumerons les preuves étayant ces deux approches et donnerons notre avis sur les facteurs susceptibles d’influencer le choix du traitement.
La thérapie cellulaire dans le lymphome folliculaire : où en sommes-nous en 2025?
Les patients atteints d’un lymphome folliculaire (LF) à faible risque ont une survie globale (SG) médiane supérieure à 20 ans. En revanche, ceux qui présentent des caractéristiques défavorables, telles qu’un score élevé selon l’indice pronostique international du lymphome folliculaire (FLIPI) ou une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le traitement de première intention (POD24), ont des résultats inférieurs. Le traitement standard en deuxième ligne et au-delà n’est pas clairement établi et dépend en grande partie de l’état de santé global du patient et de l’accès aux médicaments. La durée de la réponse diminue à chaque ligne de traitement. Dans cette revue, nous évaluerons les preuves relatives aux thérapies qui redirigent les lymphocytes T dans le LF.
Un traitement intensif par rapport à un traitement non intensif chez les patients atteints d’une leucémie myéloïde aiguë (LMA)
Les traitements récemment approuvés ont élargi les options disponibles pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), mais ont également soulevé des questions concernant le choix du traitement le plus approprié pour chaque individu (tableaux 1 et 2). Les essais qui ont mené à l’approbation de ces traitements étaient basés sur des données génétiques limitées (p. ex., la cytogénétique, la présence de mutation du gène FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) et de paramètres cliniques (l’âge, les comorbidités, le traitement ou une LMA secondaire). Les données concernant l’efficacité ou l’inefficacité d’un médicament ou d’un schéma thérapeutique dans des sous-groupes spécifiques de LMA sont souvent déterminées après l’autorisation du médicament. Par exemple, le traitement non intensif (TNI) associant le vénétoclax (VEN) et l’azacitidine (AZA), qui est approuvé pour le traitement des patients atteints d’une LMA nouvellement diagnostiquée non candidats à un traitement intensif (TI) ou de > 75 ans, s’est avéré avoir une efficacité limitée chez les patients présentant une mutation du gène TP53. Malgré les indications approuvées par les autorités réglementaires pour un TNI à base de VEN, certains patients âgés ou certains jeunes peuvent être sélectionnés pour un TNI ou pour un TI. De plus, avec la possibilité d’un traitement d’entretien après un TI, plusieurs questions importantes ont été soulevées concernant le rôle du TI chez les patients âgés. Aucune étude prospective publiée n’a comparé le TI à un TNI chez des patients atteints d’une LMA nouvellement diagnostiquée ayant pour un bon état de santé général « fit », afin d’éclairer le choix du traitement. Deux analyses rétrospectives de données réelles appariées selon le score de propension ont été réalisées sur les résultats obtenus chez des patients atteints d’une LMA nouvellement diagnostiquée (quel que soit leur profil génétique) ayant reçu une induction par VEN + AZA ou un TI. Elles n’ont révélé aucune différence en termes de survie globale (SG). Une étude a cependant montré une amélioration des taux de réponse complète (RC) et/ou de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (alloGCSH) en faveur du traitement intensif (60,9 % contre 44,2 %, p = 0,006 et 18,1 % contre 8,0 %, p = 0,012, respectivement). D’autres études rétrospectives monocentriques comparant VEN + AZA à un traitement intensif ont donné des résultats contradictoires. Aucune de ces études n’a fourni d’informations concernant l’utilisation d’un traitement d’entretien par l’AZA orale. Les études ont suggéré que les résultats contradictoires pourraient dépendre d’anomalies génétiques spécifiques et/ou de facteurs cliniques. Actuellement, plusieurs essais de phase 2 comparent le VEN + AZA à un traitement intensif chez des patients adultes atteints d’une LMA nouvellement diagnostiquée (NCT04801797, NCT05904106, NCT05554406, NCT05554393). Deux cas patients seront examinés ici afin de mettre en évidence les questions relatives au choix du traitement. Le cas 1 : patient ayant bon état de santé général (fit) âgé de > 75 ans atteint d’une LMA nouvellement diagnostiquée de risque favorable, tel que défini par l’European LeukemiaNet (ELN). Le cas 2 : patient de > 18 ans atteint d’une LMA nouvellement diagnostiquée de risque défavorable - tel que défini par l’ELN - candidat à un traitement intensif et qui nécessite une greffe allogénique à visée curative à la première réponse complète (RC1).
Revue concise sur la leucémie myélomonocytaire chronique au Canada en 2025
La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une néoplasie clonale qui se situe à la frontière des syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs. Elle se caractérise par une monocytose sanguine persistante, avec une présentation clinique très hétérogène et un risque inhérent de transformation en leucémie myéloïde aiguë (LMA). Elle est relativement rare et son incidence est mal définie. Une analyse canadienne portant sur une période de 20 ans a permis d’identifier 1 440 cas et rapporté une incidence de 2,45 cas par 1 000 000. Les approches thérapeutiques agressives sont limitées puisque cette maladie se manifeste souvent à un âge avancé, soit à un âge médian de 70 à 76 ans.
Prise en charge du lymphome primitif du système nerveux central nouvellement diagnostiqué
Au cours de la dernière décennie, des progrès significatifs ont été réalisés dans la prise en charge clinique des patients nouvellement diagnostiqués avec un lymphome à grandes cellules B (LGCB) primitif du système nerveux central (SNC), ci‑après dénommé le lymphome primitif du SNC (LPSNC). Les données issues de plusieurs essais cliniques ont démontré un potentiel de rémission à long terme chez une partie des patients, en particulier ceux admissibles à des approches de chimiothérapie intensive avec plusieurs agents. Les schémas d’induction à base de méthotrexate à haute dose (MTX-HD) restent le standard de soins à l’échelle mondiale pour les patients jeunes et âgés nouvellement diagnostiqués avec un LPSNC. Le schéma thérapeutique d’induction optimal reste incertain, car malgré des données issues d’essais cliniques démontrant l’efficacité de plusieurs schémas thérapeutiques (différents en termes de chimiothérapies associées, de toxicités hématologiques et de densité de dose de MTX), il existe peu d’essais comparatifs randomisées. Le traitement de consolidation est essentiel pour la survie des patients atteints de LPSNC. L’autogreffe de cellules souches à base de thiotépa (AGCS-TT) a été largement adoptée comme traitement de consolidation de choix pour les patients âgés de ≤ 70 ans. ll est toutefois de plus en plus reconnu que les patients âgés de > 70 ans, sélectionnés de manière appropriée, peuvent également bénéficier d’une consolidation par une AGCS-TT. Par conséquent, on observe une baisse des taux de radiothérapie pancrânienne totale (RPT) en raison du risque important de neurotoxicité, en particulier chez les patients âgés de ≥ 60 ans. Cette revue résumera la prise en charge clinique actuelle des patients nouvellement diagnostiqués avec un LPSNC. Nous nous concentrerons sur les considérations diagnostiques clés, le paysage thérapeutique de première intention fondé sur des preuves et les conseils pratiques pour la sélection et l’administration des traitements. Nous aborderons également des situations spécifiques, notamment le LPSNC associé au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et l’atteinte vitréorétinienne dans le contexte du LPSNC.
Diagnostic et prise en charge du lymphome à petits lymphocytes (LPL) en 2025 par rapport à la leucémie lymphoïde chronique (LLC)
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) et le lymphome à petits lymphocytes (LPL) (ou lymphome lymphocytaire) sont reconnus comme une seule entité pathologique, mais avec des manifestations phénotypiques distinctes. La LLC et le LPL diffèrent par l’emplacement des cellules cancéreuses. On observe une atteinte prédominante dans sang périphérique (SP) dans la LLC et une atteinte ganglionnaire et splénique dans le LPL1-3. Cet article examinera les approches historiquement divergentes adoptées pour traiter la LLC et le LPL, mettra en évidence les progrès récents dans la compréhension de leur biologie commune et plaidera en faveur d’une approche unifiée de la prise en charge dans le monde réel ainsi que de l’inclusion dans les essais cliniques pour les deux entités.
Expert Discussion: Building Unique Networks and Partnerships to Bring Novel Therapies to Remote Patients
Novel, highly effective therapies for multiple myeloma are raising hopes, while also adding complexity to treatment decisions and care management. Recently, Canadian Hematology Today sat down with two Canadian experts and discussed what the availability of novel therapies means for patients, and how clinical leaders are coordinating care to improve access for patients in Northern Ontario.
Advancing BTK Inhibition: Non‑Covalent Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors and Their Emerging Role in Canadian Practice
The B-cell receptor (BCR) signaling pathway is a key driver in the development of B-cell malignancies, such as chronic lymphocytic leukemia (CLL), Waldenstrom’s macroglobulinemia (WM), mantle cell lymphoma (MCL) and marginal zone lymphoma (MZL), by promoting abnormal proliferation and survival. Antigen binding to the BCR triggers activation of Bruton’s tyrosine kinase (BTK), which in turn leads to activation of the nuclear factor kappa-B (NFκB) pathway, leading to nuclear translocation of NF-κB transcription factors. The essential role of BTK activation in BCR signaling highlights the rationale for BTK inhibition as a targeted therapeutic intervention in B-cell malignancies, effectively suppressing BCR signaling and limiting B-cell proliferation and survival.
Hypertension as a Cardiovascular Toxicity of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Lymphocytic Leukemia
In 2014, ibrutinib, a covalent Bruton’s tyrosine kinase inhibitor (BTKi), became available as a treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL) in Canada. It was welcomed with enthusiasm given its oral administration, lower rate of neutropenia and infections, and efficacy in heavily pretreated and high-risk del17p subtypes, at a time when only chemotherapy and monoclonal antibodies were available. Soon adverse events (AE) due to off-target effects emerged; particularly concerning were cardiac arrhythmias, bleeding, and hypertension (HTN). Second-generation BTKis were designed to target BTK more directly, and fortunately, clinical trials reported a lower rate of cardiac AEs. Less attention has been given to HTN despite it being an important modifiable risk factor for subsequent cardiac AEs. This is particularly relevant for CLL, given that the predominantly elderly patient population with CLL tend to survive as long as age-matched peers. This review focuses on HTN as an adverse effect of BTKis, and recommending a management approach. Many contemporary CLL studies with BTKi define HTN as an AE using the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0, and typically consider severe HTN to be grade 3-5 (Table 1). HTN is generally defined as a disorder characterized by a pathological increase in blood pressure (BP), which is defined as a repeated elevation in the BP exceeding 140 over 90 mm Hg. It is clinically relevant even at a grade 2 level from a global perspective for most patients.
Syndrome de Richter dans le paysage canadien : perspectives cliniques et tendances émergentes
Au cours de la dernière décennie, le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et de son équivalent lymphomateux, le lymphome à petits lymphocytes (LPL), a considérablement évolué. Le recours accru aux agents ciblés, tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (iTKB) et les inhibiteurs de la protéine B-cell lymphoma-2 (iBCL2), au détriment de l’immunochimiothérapie (ICT), a permis d’améliorer considérablement les résultats des patients. Malgré ces progrès, certains patients connaissent encore une transformation de la maladie vers une histologie plus agressive connue sous le nom de syndrome (ou transformation) de Richter (SR) et les résultats cliniques avec cette histologie restent médiocres, avec une survie globale (SG) médiane généralement inférieure à un an. Par conséquent, le SR représente un besoin important non comblé pour les patients atteints de LLC/LPL. Cette revue présentera les progrès récents dans la compréhension et la prise en charge du SR dans le contexte canadien, en mettant l’accent sur la transformation en lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB).
Rechute du lymphome à cellules B agressif au niveau du système nerveux central : perspectives sur les approches thérapeutiques actuelles
La rechute d’un lymphome au niveau du système nerveux central (SNC), également appelée une rechute avec un lymphome secondaire du SNC (LSSNC), est une complication rare, mais dévastatrice qui entraîne de mauvais résultats en termes de survie et pose des défis concernant les décisions de traitement. Le lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) représente la plupart des cas de rechute au SNC, avec une incidence de 4 à 6 %, et survient généralement dans l’année qui suit le diagnostic (médiane de 5 mois). La rechute au SNC est également observée dans le contexte d’autres sous-types histologiques de lymphomes agressifs à cellules B, tels que le lymphome de Burkitt et le lymphome à cellules du manteau, avec une incidence respective de 20 % et 4 %. L’identification des patients présentant un risque de rechute au niveau du SNC a été limitée par la faible sensibilité des variables et des scores diagnostiques. Plus récemment, l’utilisation de la prophylaxie à base de méthotrexate à haute dose (MTX-HD) pour limiter une atteinte du SNC dans le LDGCB a également été remise en question. L’atteinte du SNC peut être parenchymateuse (40 à 50 %), leptoméningée (30 à 40 %) ou les deux à la fois (10 à 15 %). La présentation clinique peut se manifester par une série de symptômes neurologiques en fonction de la localisation de l’atteinte du SNC (p. ex., déficits moteurs, symptômes liés à une augmentation de la pression intracrânienne, troubles cognitifs/de la personnalité, troubles visuels) ainsi que par d’éventuels symptômes systémiques en présence d’une atteinte systémique concomitante. Pour faciliter la prise de décisions thérapeutiques et la compréhension des différentes approches de prise en charge, le LSSNC peut être divisé en trois scénarios cliniques distincts : 1) le LSSNC n’ayant jamais été traité, dans lequel l’atteinte du système nerveux central par le lymphome survient en même temps que la maladie systémique au moment du diagnostic; 2) le LSSNC isolé récidivant, dans lequel la récidive de la maladie systémique précédemment traitée se produit de manière isolée dans le système nerveux central; et 3) le LSSNC concomitant récidivant, dans lequel la récidive de la maladie systémique précédemment traitée se produit à la fois dans le système nerveux central et de manière systémique. Cette revue portera sur les approches thérapeutiques du LSSNC dans le cadre d’une rechute, qu’il s’agisse d’une rechute isolée ou d’une rechute concomitante, en se limitant au LDGCB.
Traitement de première intention pour la LLA-B au Canada : stratégies actuelles et évolution des paradigmes
Le paysage thérapeutique pour les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs de cellules B (LLA‑B) a considérablement évolué, grâce à des schémas inspirés de la pédiatrie, des thérapies ciblées et des approches guidées en fonction la maladie résiduelle minimale (MRM) qui améliorent les résultats. Cependant, les stratégies de traitement en clinique restent très variables en raison de l’hétérogénéité des essais prospectifs, du manque de données randomisées comparatives et de l’évolution constante des thérapies, en particulier avec l’utilisation croissante des agents ciblés et de l’immunothérapies en première intention de traitement. L’absence de standardisation nationale contribue également à la variabilité de la pratique clinique. Cet article donnera un aperçu des stratégies de traitement de première intention actuellement utilisées au Canada pour la LLA‑B, en mettant en évidence les principales approches thérapeutiques et les progrès récents en matière d’optimisation des soins.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire et autres chocs cytokiniques chez l’adulte
La lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) est un syndrome mortel rare d’activation immunitaire pathologique entraînant une production excessive de cellules immunitaires activées, de cytokines inflammatoires et une défaillance multiviscérale. La LHH se divise en deux grands types, soit la LHH primaire, qui est liée des anomalies génétiques de la cytotoxicité, soit la LHH secondaire, un groupe hétérogène de troubles présentant des caractéristiques cliniques et biologiques similaires à la LHH primaire, mais caractérisé par une hyperinflammation plutôt qu’une cytotoxicité défectueuse. La LHH primaire survient presque exclusivement chez les enfants. La plupart des cas de LHH chez l’adulte sont secondaires et émergent d’une condition sous-jacente comme une thérapie immunomodulatrice, une infection, une tumeur maligne, de maladies auto-immunes/auto-inflammatoires ou d’une immunodéficience. La LHH relève du phénomène du choc cytokinique (aussi appelé syndrome de tempête de cytokines). En 2020, la pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a considérablement amplifié l’intérêt clinique et la recherche sur le choc cytokinique, et plus particulièrement, sur le concept de réponse immunitaire inadaptée à l’infection. Au début, le choc cytokinique identifié lors de la COVID-19 a été comparé à la LHH. Cependant, la LHH est principalement induite par l’axe interféron-γ (IFN-γ) - ligand 9 de la chimiokine (CXCL-9), entraînant une profonde activation des lymphocytes T et des macrophages. Elle se caractérise par un taux très élevé de ferritine et de CD25 solubles (sCD25, synonyme à la chaîne alpha du récepteur soluble de l’interleukine [IL]-2), souvent avec une élévation modérée de la protéine C réactive (PCR). En revanche, le choc cytokinique lié à la COVID-19 se caractérise par des réponses défectueuses des interférons de type I/type III, entraînent une signalisation excessive de l’IL-6 et un taux de PCR très élevé, qui peuvent être améliorés par l’inhibition de l’IL-6. L’intérêt accru pour le choc cytokinique, stimulé par la COVID-19, a coïncidé avec des avancées récentes significatives dans notre compréhension d’autres chocs cytokiniques, tels que le syndrome TAFRO (thrombocytopénie, anasarque, la fibrose réticulinique, insuffisance rénale, organomégalie), généralement associé à la maladie de Castleman multicentrique idiopathique (MCMi-TAFRO) et à la maladie de Still grave ou catastrophique. Cette étude fournira des conseils pratiques aux cliniciens pour diagnostiquer la LHH chez l’adulte, en le différenciant du syndrome TAFRO et de la maladie de Still. Plus précisément, dans la section 3 et au tableau 2, nous proposons une approche heuristique (stratégie de résolution de problèmes ou raccourci) pour diminuer la charge cognitive face à un patient gravement malade présentant un choc cytokinique évolutif, en mettant l’accent sur des marqueurs inflammatoires simples et facilement disponibles (PCR, ferritine, sCD25). Cette approche heuristique pourra aider les cliniciens à prendre des décisions diagnostiques et thérapeutiques en temps réel.
Momelotinib Usage Within Our Current Canadian Myelofibrosis Armamentarium
Myelofibrosis (MF) can be categorized as primary MF (PMF), or secondary MF, which comprises post-polycythemia MF (PPV) and post-essential thrombocythemia (PET). Activating mutations in JAK2, CALR, or MPL are the main driver mutations resulting in abnormal signalling that promotes cell proliferation and survival, leading to secretion of inflammatory cytokines causing myeloproliferation, bone marrow fibrosis, and extramedullary hematopoiesis in MF. The current treatment landscape for MF consists of strategies to reduce spleen volume and improve MF-related symptoms with less effective results in improving cytopenias. Mainstay therapies have included hydroxyurea (HU) and Janus kinase inhibitors (JAKi), as well as curative allogeneic stem cell transplant (ASCT), though fewer patients are eligible for this treatment. Several JAKi have been approved in Canada for first-line treatment, including ruxolitinib, fedratinib, and most recently, momelotinib. Approximately 40% of patients with MF have anemia at diagnosis, and nearly 25% are red blood cell (RBC) transfusion-dependent (TD). Many patients with MF struggle with symptoms related to chronic anemia, and anemia often progresses with time, leading to transfusion dependence for many patients. Anemia of any severity negatively impacts MF survival and is highlighted as a negative prognostic factor among most validated MF scoring systems. Anemia results in increased patient fatigue and lower quality of life (QoL), which results in increased healthcare utilization. Severe anemia results in a 2-fold increased healthcare resource utilization compared to mild anemia. This review focuses on the current treatment approaches for MF, with particular focus on MF-related anemia and the targeted role of newer JAKi, such as momelotinib.
Practical Considerations for Early Relapsed/Refractory Multiple Myeloma in the Canadian Landscape in 2025
Multiple-class drug combinations have long been integral to the management of multiple myeloma (MM). This has led to significant advances in myeloma survival with agents such as lenalidomide and daratumumab moving to frontline therapy. Therefore, relapse therapy requires rational sequencing strategies to prioritize effective regimens with each treatment line without compromising access to subsequent lines. At first relapse, most transplant-eligible patients would have undergone RVd (lenalidomide, bortezomib, dexamethasone) induction with subsequent consolidative high-dose therapy with autologous stem cell rescue and Len (lenalidomide) maintenance. For transplantineligible patients, frontline therapy with DRd (daratumumab, lenalidomide, dexamethasone) has become the standard of care until myeloma progression or drug intolerance. With the increasing adoption of quadruple therapy in frontline treatment, a significant proportion of patients will soon be multi-class exposed or refractory at early relapse, including exposure to daratumumab, lenalidomide, and bortezomib. This shift necessitates careful consideration of treatment sequences based on available regimens, which include previous treatment responses, cytogenetic and molecular risk profiles (e.g., high-risk versus standard-risk disease), disease kinetics at relapse, and the potential benefit of therapies with novel mechanisms of action. Achieving and maintaining sustained minimal residual disease (MRD) negativity is also critical, as patients in this category consistently experience better outcomes, regardless of cytogenetic risk or line of therapy.
Le lymphome à cellules du manteau : thérapies disponibles et émergentes
Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est un lymphome non hodgkinien (LNH) des cellules B matures qui représente 5 à 7 % de tous les cas de LNH. Dans la majorité des cas, il est caractérisé par une t(11:14) qui entraîne une surexpression de la cycline D1. Le LCM présente un tableau clinique hétérogène, allant d’une évolution très indolente à une évolution très agressive. Les caractéristiques biologiques associées à une maladie agressive comprennent la morphologie (pléomorphe ou blastoïde), un indice de prolifération élevé (Ki67 > 30 %), des scores cliniques défavorables (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index [MIPI]) et la mutation TP53. Les patients qui rechutent dans les 24 mois suivant le traitement initial (POD24) ont un mauvais pronostic avec une survie globale médiane d’environ 12 mois. La plupart des patients parviennent à un contrôle à long terme de la maladie grâce à un traitement de première intention, qui comprend actuellement une chimiothérapie d’induction à base de rituximab, avec ou sans autogreffe de cellules souches (AGCS), suivie d’un traitement d’entretien avec le rituximab. Les résultats d’essais évaluant les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) et d’autres nouveaux agents en première intention ont été récemment publiés ou sont en cours. Ces options ne sont actuellement pas disponibles au Canada en dehors des essais cliniques, mais elles pourraient à l’avenir devenir la norme de soins. La rechute après un traitement de première intention est inévitable, et la guérison en dehors du contexte d’une greffe allogénique de cellules souches (alloGCS) reste incertaine, la plupart des patients ayant finalement besoin d’une deuxième ligne de traitement et de lignes de traitement ultérieures. Au cours de la dernière décennie, de nouvelles thérapies ont modifié le paysage thérapeutique du LCM récidivant/réfractaire (R/R), et leur séquence ou association optimale n’est toujours pas précisée. Ces options thérapeutiques seront décrites dans le présent article, avec une proposition d’algorithme de traitement pour le LCM R/R (Figure 1).
© Actualité hématologique au Canada 2024 https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0
Le traitement des néoplasies myéloprolifératives à chromosome Philadelphie négatif en 2024 : une revue concise
En 1951, William Dameshek a inventé le terme de syndromes myéloprolifératifs pour désigner les maladies caractérisées par une prolifération anormale d’une ou plusieurs lignées de cellules myéloïdes différenciées dans le sang périphérique. En 2008, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a renommé ces syndromes en néoplasies myéloprolifératives (NMP), en reconnaissance de leur nature clonale. Il existe actuellement deux systèmes de classification pour les NMP : la classification de l’OMS (WHO) et l’International Consensus Classification (ICC) 2022. Cette revue se concentrera sur les NMP à chromosome Philadelphie négatif (Ph‑), qui comprennent la polycythémie vraie (PV) (ou maladie de Vaquez), la thrombocytémie essentielle (TE) et la myélofibrose primitive (MFP).
Le traitement de première intention pour les patients âgés atteints du lymphome de Hodgkin
L’évolution du traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) représente un grand succès en oncologie, avec une évolution de l’issue de la maladie qui est passée d’universellement fatale à largement guérissable. Toutefois, tous les patients ne bénéficient pas autant des thérapies modernes, qui comprennent des régimes adaptés à la réponse et l’ajout de nouveaux agents ciblés en première ligne de traitement. Bien que les patients âgés de plus de 60 ans représentent le dernier pic de la distribution bimodale de l’âge caractéristique du LHc et qu’ils représentent environ 20 à 25 % de tous les patients atteints de LHc, leurs résultats restent inférieurs à ceux des patients plus jeunes. Une étude rétrospective portant sur 401 patients de plus de 60 ans traités en Colombie-Britannique entre 2000 et 2019 a révélé des taux modestes de survie sans progression (SSP) et de survie spécifique à la maladie de 50 % et 63 %, respectivement, après un suivi médian de neuf ans. Si ces résultats se sont améliorés par rapport aux cohortes traitées avant l’an 2000, ils sont néanmoins inférieurs à ceux des patients plus jeunes. De plus, l’écart entre les résultats des patients jeunes et ceux des patients plus âgés se détériore progressivement avec chaque décile d’âge, les patients de plus de 70 ans ayant un pronostic particulièrement mauvais. Cet écart a été attribué en partie à des facteurs spécifiques aux patients, tels que les comorbidités et la fragilité, qui peuvent limiter la tolérance au traitement, mais aussi à des différences dans la biologie de la maladie, avec des caractéristiques pronostiques négatives telles qu’un stade avancé de la maladie, une positivité au virus d’Epstein-Barr et une histologie à cellularité mixte, souvent présentes chez les personnes plus âgées. Le fait que ce groupe de patients soit souvent sous-représenté dans les essais cliniques, ou carrément exclu, rend leur traitement optimal mal défini et ajoute à la difficulté de traiter les patients âgés.
Le paysage en évolution du traitement du LDGCB en 2024 : au-delà de la première ligne
Le paysage du traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire (R/R) évolue rapidement en 2024, avec l’émergence de diverses options thérapeutiques. Par le passé, la chimiothérapie de sauvetage suivie d’une autogreffe de cellules souches (AGCS) était le traitement principal pour les patients jeunes et en bonne santé atteints de LDGCB R/R; et les options étaient limitées pour les patients non admissibles à une greffe. Toutefois, les recherches et les approbations réglementaires récentes concernant les thérapies cellulaires CAR-T (lymphocytes T à récepteurs antigéniques chimériques) et les anticorps bispécifiques ont considérablement amélioré notre aptitude à traiter des patients auparavant considérés comme étant en phase palliative de leur LDGCB R/R. De plus, d’autres recherches ont démontré que ces thérapies de pointe ne sont pas seulement efficaces dans le cadre d’une greffe, mais aussi chez des personnes qui ne sont pas traditionnellement admissibles à l’AGCS et chez celles qui présentent des comorbidités. Un des développements attendus est l’approbation provinciale des anticorps (Ac) bispécifiques mobilisant les cellules T, tels que l’epcoritamab et le glofitamab, qui ciblent le CD20 et le CD3. La thérapie par Ac bispécifiques est prometteuse en tant qu’option de traitement prête à l’emploi (off‑the-shelf), offrant potentiellement une plus grande disponibilité aux patients par rapport à la thérapie par cellules CAR-T ou même après un échec aux CAR-T.
La maladie résiduelle minimale dans le myélome en 2024 : là où nous en sommes aujourd’hui
La maladie résiduelle minimale (MRM) représente la petite population de cellules cancéreuses qui persistent dans l’organisme après le traitement. Ces cellules, souvent indétectables à l’aide des méthodes de diagnostic traditionnelles, peuvent éventuellement provoquer une rechute chez des patients qui semblaient avoir obtenu une réponse complète (RC) au traitement. C’est pourquoi la MRM est devenue un paramètre essentiel dans l’évaluation de l’efficacité des thérapies anticancéreuses, en particulier dans les hémopathies malignes, telles que le myélome multiple (MM), et dans certaines tumeurs solides. La détection de la MRM représente un défi, car il arrive que la maladie ne provoque pas de symptômes ou qu’elle ne soit pas détectée par les méthodes traditionnelles (c’est-à-dire visible au microscope). Néanmoins, ces cellules sont souvent responsables de la rechute de la maladie. C’est pourquoi la surveillance et la détection de la MRM sont de plus en plus reconnues comme essentielles pour les soins à long terme des patients et la planification des traitements.
Innocuité et tolérabilité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton dans le traitement de la macroglobulinémie de Waldenström
La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un lymphome non hodgkinien (LNH) à cellules B indolent caractérisé par des cellules B malignes qui produisent une protéine monoclonale IgM. À l’instar des autres LNH à cellules B indolents, un traitement est indiqué lorsque les patients sont symptomatiques avec une lymphadénopathie, une splénomégalie ou présentent des cytopénies préjudiciables, mais une hyperviscosité et d’autres complications liées à la gammopathie peuvent exceptionnellement rendre le traitement nécessaire. Au Canada, la chimio-immunothérapie à base de bendamustine et de rituximab (BR) constitue à l’heure actuelle l’association thérapeutique privilégiée pour les patients atteints de MW n’ayant jamais reçu de traitement, en raison d’un profil d’efficacité et de toxicité supérieur à celui du rituximab plus CHOP et d’un schéma thérapeutique à durée fixe. La disponibilité des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) a transformé le paysage thérapeutique pour les patients atteints de MW, en particulier dans le cadre des récidives. L’ibrutinib, un iBTK administré en une prise quotidienne, a été approuvé par Santé Canada (SC) pour la MW en 2016 sur la base de deux études non randomisées montrant des taux de réponse élevés chez des patients réfractaires au rituximab ayant reçu de nombreux traitements antérieurs, avec une efficacité durable (86 % de survie sans progression à 18 mois) et une tolérabilité acceptable. L’ibrutinib forme une liaison covalente irréversible avec le résidu cystéine (C481) au site de liaison actif de la BTK. Chez les patients présentant une mutation MYD88 (MYD88MUT), qui représentent plus de 90 % des patients atteints de MW, le taux de réponse à l’ibrutinib est plus élevé que chez ceux qui ne présentent pas de mutation (MYD88WT). Outre son efficacité impressionnante, son administration par voie orale présente un avantage majeur sur le plan de la commodité pour les patients et de la réduction des coûts administratifs pour les systèmes de santé financés par des fonds publics, comme au Canada. La toxicité de l’ibrutinib est devenue plus préoccupante avec l’émergence continue des données des essais et de l’expérience clinique en situation réelle avec le médicament. La durée indéterminée du traitement entraîne l’exposition prolongée d’une population de patients principalement âgés à des toxicités telles qu’un risque accru de saignement, de fibrillation auriculaire, d’hypertension et d’infection. L’arrêt de l’ibrutinib pour cause d’effets indésirables est plus fréquent en situation réelle que dans les essais cliniques et a été associé à une survie globale inférieure dans la MW. Heureusement, plusieurs iBTK sont récemment apparus. L’acalabrutinib et le zanubrutinib forment également une liaison irréversible avec la BTK au niveau du C481, mais tous deux ciblent la BTK de manière plus sélective que l’ibrutinib. Les données ont démontré qu’une liaison plus étroite et plus sélective avec la BTK se traduit par moins d’effets indésirables pour les patients. L’étude la plus informative à ce jour à cet égard est l’essai clinique randomisé de phase III comparant l’ibrutinib au zanubrutinib, l’étude ASPEN. L’étude ASPEN est l’essai de phase III multicentrique le plus important à ce jour. Au cours de l’essai, 201 patients atteints de MW MYD88MUT ont été randomisés pour recevoir l’ibrutinib à la dose de 420 mg par jour (n = 99) ou le zanubrutinib à la dose de 160 mg deux fois par jour (n = 102); 37 patients n’avaient jamais reçu de traitement et 164 présentaient une maladie récidivante ou réfractaire (R/R) avec une médiane d’un traitement antérieur (intervalle : 1 à 8). L’âge médian au moment de l’inclusion était de 70 ans, mais le nombre de patients de plus de 75 ans était plus élevé parmi ceux randomisés pour recevoir le zanubrutinib que chez ceux randomisés pour recevoir l’ibrutinib (33 % contre 22 %, respectivement). Bien que non significatif sur le plan statistique, un taux plus élevé de réponse complète/très bonne réponse partielle a été observé pour le zanubrutinib par rapport à l’ibrutinib (28 % contre 19 %, respectivement). Avec un suivi médian de 19,4 mois, les taux de réponse majeure (77 % contre 78 %) et de survie sans progression (85 % contre 84 % à 18 mois) n’étaient pas non plus statistiquement différents chez les patients recevant le zanubrutinib et l’ibrutinib, respectivement. Toutefois, le zanubrutinib était associé à une tendance en faveur d’une moindre toxicité. En particulier, les fréquences de la fibrillation auriculaire, de la diarrhée, des ecchymoses, des spasmes musculaires, de l’œdème périphérique et de la pneumonie de tous grades étaient supérieures de plus de 10 % chez les patients traités par l’ibrutinib. La fréquence de la neutropénie était plus élevée chez les patients traités par le zanubrutinib (différence > 10 %), bien que les taux d’infections de grade ≥ 3 aient été similaires dans les deux groupes (1,2 et 1,1 événement pour 100 personnes-mois). En outre, un plus grand nombre de patients traités par l’ibrutinib ont dû réduire leur dose (23 % contre 14 %) et arrêter le traitement (9 % contre 4 %) en raison d’événements indésirables. Une analyse des instruments de mesure de la qualité de vie (QdV) a montré une tendance à une plus grande amélioration dans le groupe zanubrutinib, en particulier dans le sous-groupe de patients ayant atteint une TBRP. Ces améliorations de la QdV étaient les plus notables dans les sous-échelles des instruments validés portant sur l’appétit, la dyspnée, la fatigue, le fonctionnement physique et l’exercice des rôles. L’essai ASPEN a servi de base à la récente approbation du zanubrutinib pour la MW par SC, mais le financement provincial n’est pas encore en place, bien que les cliniciens du Québec puissent accéder au zanubrutinib par le biais de la mesure Patient d’exception. Dans la mesure où les hématologues canadiens vont pouvoir choisir un iBTK pour leur patient atteint de MW R/R, il est important de passer en revue les toxicités rapportées dans les essais. Cet article aborde les toxicités des iBTK et leur prise en charge.
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Rapport d’experts dans le cadre de la pratique clinique : maîtrise des effets indésirables associés aux nouvelles thérapies dans le myélome multiple récidivant ou réfractaire (MMRR)
Le myélome multiple (MM) est un cancer hématologique des plasmocytes qui s’accumulent dans la moelle osseuse. Le MM se développe progressivement, à partir d’états prémalins tels que la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (GMSI, MGUS) et le myélome multiple indolent (MMI, SMM). En 2022, la Société canadienne du cancer a estimé qu’environ 4 000 Canadiens recevront un diagnostic de MM et que 1 650 en seront décédés. Au fil des ans, le taux de survie des patients s’est amélioré avec le développement de nouvelles stratégies de traitement, notamment : les inhibiteurs du protéasome (IP), les agents immunomodulateurs (IMiD), les anticorps ciblés et les thérapies cellulaires, ainsi que l’inhibiteur sélectif de l’exportation nucléaire (ISEN, SINE). En plus, des associations de médicaments sont utilisées. Bien qu’un certain nombre de patients obtiennent une réponse durable après une chimiothérapie à haute dose et une autogreffe de cellules souches (AGCS), le MM reste un cancer hématologique incurable; la majorité des patients rechuteront et développeront finalement une maladie réfractaire (MMRR). Il a été démontré que les milieux collaboratifs dans lesquels les pharmaciens travaillent avec les hématologues/oncologues, les infirmières praticiennes et les équipes de soins de soutien, améliorent l’adhésion au plan de traitement. La prescription de prophylaxie appropriée, en combinaison avec diverses stratégies de traitement, peut réduire le nombre et la durée des retards de traitement. Il a été démontré que l’intensification des soins cliniques et pharmaceutiques, y compris la gestion des médicaments et le conseil structuré aux patients sous traitement anticancéreux oral, permettent de réduire le nombre d’erreurs de médication et les effets indésirables graves, tout en améliorant l’expérience thérapeutique du patient. Le personnel infirmier joue un rôle essentiel dans la prise en charge des toxicités alors qu’il éduque, soutient et défend les intérêts des patients. Ce rapport traite de la maîtrise des effets indésirables (EI) liés tant aux agents établis qu’aux nouvelles thérapies, pour une prise en charge optimale des patients atteints de MMRR. Les thérapies établies, de même que les nouvelles thérapies, sont souvent utilisées en association, ce qui présente un risque de chevauchement des toxicités. Les associations thérapeutiques optimales, y compris le séquençage des différents schémas, restent à déterminer. La recherche fondamentale et les essais cliniques avec les médicaments expérimentaux sont en cours afin d’améliorer à la fois la profondeur et la durée de la réponse chez les patients nouvellement diagnostiqués, et chez ceux atteints de MMRR, dans le but de trouver les meilleures options thérapeutiques pour chaque patient.
Anticorps bispécifiques et thérapie par cellules CAR-T pour le lymphome indolent
Le lymphome folliculaire (LF) classique et le lymphome de la zone marginale (LZM) sont les principaux lymphomes non hodgkiniens indolents (LNHi). Une fois le traitement de première intention débuté, la majorité des patients finissent par subir un échec thérapeutique et sont confrontés à des périodes sans maladie de plus en plus courtes après chaque ligne subséquente de chimiothérapie conventionnelle. Les patients présentant une maladie progressive dans les 24 mois suivant le traitement de première intention (POD24) représentent un important besoin non comblé. La survie globale (SG) à cinq ans pour les patients atteints de LF avec une POD24 est de seulement 50 % comparativement à 90 % chez les patients sans POD24. La SG à trois ans des patients atteints de LZM avec une POD24 est de 53 % comparativement à 95 % pour les patients sans POD24.
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Le rôle de la TEP-FDG et de la thérapie adaptée à la TEP dans le traitement primaire du lymphome hodgkinien : Un guide pour les cliniciens
L’évolution du paradigme de traitement du lymphome hodgkinien classique (LHc) demeure axée sur le maintien de taux élevés de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG), tout en cherchant à réduire les toxicités à court et à long terme de la chimiothérapie et de la radiothérapie. L’imagerie fonctionnelle à l’aide de la tomographie par émission de positons (TEP) au fluorodésoxyglucose (FDG) couplée à la tomodensitométrie (TDM) est reconnue comme la norme pour la stadification et l’évaluation de la réponse du lymphome de Hodgkin (LH). De récents essais contrôlés et randomisés évaluant la thérapie guidée par la TEP-FDG pour les patients atteints d’un lymphome hodgkinien de stade limité ou avancé fournissent aux cliniciens et aux patients des données importantes sur lesquelles ils peuvent fonder des approches thérapeutiques personnalisées. La TEP-FDG après deux cycles de traitement (TEP intermédiaire ou TEP2) est le facteur le plus déterminant pour la suite du traitement et les résultats ultérieurs. Elle constitue désormais la pierre angulaire d’un traitement adapté selon le risque pour tous les patients recevant un traitement initial à visée curative pour un lymphome hodgkinien. Pour les patients atteints de LHc de stade limité, l’évaluation postchimiothérapie (après deux ou quatre cycles de traitement selon le schéma utilisé) est également un facteur déterminant de la nécessité d’ajouter ou non une irradiation du site impliqué ou des ganglions dans le cadre d’une thérapie à modalités combinées (TMC). Cette revue résumera le rôle important de la TEP-FDG intermédiaire et à la fin de la chimiothérapie pour guider le traitement initial individualisé des patients afin d’obtenir des résultats thérapeutiques optimaux.